Leber neuropatia ottica ereditaria

neuropatia ottica ereditaria di Leber amaurosi congenita di Leber o denominata neuropatia ottica di Leber è una malattia genetica che porta alla perdita della vista. La malattia di solito inizia in adolescenza o intorno all'età di 20 anni, tuttavia ci sono casi con esordio nell'infanzia o nell'età adulta. Gli uomini sono più frequentemente colpiti rispetto alle donne vs uomini rapporto le donne che sono 9: 1.

Leber neuropatia ottica è stato descritto come un'entità clinica nel 1871 da Theodore Leber oculista tedesco. Ha presentato una malattia caratterizzata da una progressiva diminuzione dell'acuità visiva tra i membri di quattro famiglie. [2]

I primi sintomi della malattia sono costituiti da visione offuscata e cambiamenti dell'acuità visiva. Questi sintomi possono essere presenti in un occhio solo o contemporaneamente su entrambi gli occhi. se solo uno dei sintomi oculari, l'altro occhio sarà influenzato sopra diverse settimane o mesi. in tempo per entrambi gli occhi diventa più debole, con un grave calo dell'acuità visiva e la capacità di distinguere i colori. Questa malattia colpisce generalmente visione centrale necessarie per svolgere compiti delicati come la lettura, mappa e riconoscere i volti. La perdita della vista si verifica a causa della perdita di cellule nervose che trasmettono le informazioni dall'occhio al cervello (le cellule del nervo ottico). Anche se dopo l'esordio in alcuni casi, la visione centrale può migliorare con il tempo, nella maggior parte dei casi peggioramento perdita della vista e diminuzione permanente dell'acuità visiva.

Il più delle volte l'unico sintomo di neuropatia di Leber congenita è graduale e indolore la perdita della vista. Casi che hanno riportato altri sintomi sono stati inclusi nella neuropatia ottica ereditaria di Leber più categoria. Sintomi associati con perdita di visione possono essere: movimenti anomali, tremori e difetti di conduzione cardiaca. Alcune persone con sintomi neuropatia ottica di Leber simili alla sclerosi multipla. La sclerosi multipla è una malattia cronica che colpisce il cervello e il midollo spinale (sistema nervoso centrale) causando debolezza muscolare, problemi di coordinamento e altri danni d'organo. [1]

Epidemiologia

La neuropatia ereditaria di Leber è la più comune delle malattie mitocondriali ereditarie con una prevalenza stimata in 1 su 25.000 persone. L'età media in cui compaiono sintomi è estremamente varia, ma il 95% della cecità è quasi completo intorno ai 50 anni, ma completa la cecità può verificarsi in qualsiasi momento a partire dal primo decennio di vita fino al decennio del 7 ° . Tuttavia, ci sono casi in cui l'ordine, dopo una drammatica diminuzione della acuità visiva migliora, questi casi sono stati femmine che portano la mutazione 11778G-A. Gli uomini sono più colpiti da amaurosi congenita di Leber rispetto alle donne. Il 60% dei pazienti ha una storia familiare di malattia, altri casi in cui è stato trovato storia familiare positiva è scarsamente documentata perché mutazioni spontanee che portano alla malattia sono estremamente rari. [3], [5]

etiopathogeny

neuropatia ottica ereditaria di Leber è associato a tre tipi di mutazioni nel gene mitocondriale ND1, ND4 e ND6. Mutazioni coinvolgenti basi azotate riassestamento e sono: 11778G (guanina invece di adenina in posizione 11778) T14484C (tirosina al posto della citosina) e G3460A. Queste mutazioni colpiscono soprattutto i geni che codificano complesso I della catena respiratoria mitocondriale.

11778G mutazione è il più comune, che rappresenta il 70% dei casi nel Nord Europa e il 90% dei casi in Asia. Si è associato ad una prognosi peggiore della malattia, con poche possibilità di recupero dell'acuità visiva.

T14484C mutazione è associata con la prognosi migliore piccola parte recuperabile di acuità visiva in 37-48% dei casi, mentre G3460A mutazione è associata con una prognosi intermedia. [2]

trasmissione genetica

neuropatia ottica ereditaria di Leber è causata da mutazioni nel gene MT-ND1, ND4 MT, MT e MT-ND6 ND4L. Questi geni contengono DNA mitocondriale. I mitocondri sono organelli che convertono l'energia da sostanze nutritive degli alimenti forniti in una forma di energia che le cellule possono utilizzare, chiamato ATP (adenosina trifosfato). Il DNA umano è integrato nei cromosomi nel nucleo e mitocondri ceulelor organelli citoplasmatici che hanno una piccola quantità di DNA mitocondriale.

ottica geni neuropatia di Leber che contengono le istruzioni del DNA mitocondriale e codifica per la sintesi di proteine ​​coinvolte nel funzionamento dei mitocondri. Queste proteine ​​sono parte di un più complesso enzimatico, mitocondriale, che consente di convertire l'ossigeno e zuccheri semplici in energia utilizzabile a livello cellulare. Le mutazioni di questi geni provoca eventuali anomalie nel processo. Non è ancora chiaro come questi cambiamenti genetici nella catena di energia cellulare può causare la morte delle cellule neuronali e del nervo ottico in quanto determinano sintomi specifici Leber neuropatia ottica.

Una percentuale significativa di persone che mostrano specifica mutazione genetica non sviluppano alcun sintomo della malattia la sua vita. Il 50% degli uomini e il 85% delle donne che non hanno mai mutazione non si svilupperà sintomi. Ci sono diversi fattori ambientali che possono causare la malattia in una persona che indossa la specifica mutazione genetica come il fumo e il consumo di alcol. [1]

amaurosi di Leber è trasmessa mutazione mitocondriale ottica è perché i geni del DNA mitocondriale contengono. Lo sviluppo embrione appena formato contribuisce solo mitocondri geni appartenenti all'uovo (cioè derivato dalla madre). I geni appartenenti mitocondri degli spermatozoi non contribuiscono allo sviluppo. Pertanto, le malattie mitocondriali vengono trasmessi madre materna solo trasmissione della malattia ai sopravvissuti. la trasmissione della malattia mitocondriale può verificarsi in ogni generazione di quella famiglia e può colpire sia maschi e femmine, ma gli uomini affetti non trasmettere la malattia, ma le donne.

Ci sono molti casi di neuropatia ottica di Leber che presentano una storia familiare della malattia, proprio perché c'è la possibilità che la madre è soltanto quelli che trasportano la mutazione senza sviluppare sintomi, ma trasmettono la mutazione al bambino, che in grado di sviluppare la malattia. E 'quindi difficile prevedere se un bambino che porta la mutazione svilupperà e sintomi associati alla neuropatia di Leber come la perdita progressiva e permanente di acuità visiva e altri sintomi correlati. E 'molto importante sapere che tutte le donne che trasportano mitocondriale mutazione del DNA, anche quelli che non sviluppano segni e sintomi di mutazione di trasmissione necessaria per la prole, anche se il successore svilupperà segni e sintomi della malattia oppure no. [5]

quadro clinico

Attivazione portatori della mutazione mitocondriale sono asintomatici fino a quando la malattia che si verifica in visione o perdita della vista offuscata in un occhio o entrambi gli occhi. nella maggior parte dei casi il danno è bilaterale, che colpisce entrambi gli occhi allo stesso tempo, il 25% dei casi sono stati separati nel 75% dei casi, il secondo occhio di essere colpiti in media 8 settimane dopo l'insorgenza dei sintomi nel primo occhio. L'acuità visiva diminuisce notevolmente a 4-6 settimane dopo l'insorgenza dei sintomi, la malattia in rapida evoluzione. Nell'esaminare la caratteristica di campo visivo è la presenza di neuropatia ottica scotoma centrocecal di Leber. Un altro sintomi caratteristici all'esordio è la perdita della capacità di percepire i colori in modo corretto il peggioramento nel corso del tempo, con un peggioramento diminuzione dell'acuità visiva. Questi sintomi non sono accompagnati da cambiamenti riflessi pupillari o dolore quando si spostano i bulbi oculari.

 Fondoscopia (esame del fondo) fornisce un'indicazione nella diagnosi, può osservare le seguenti anomalie: indurimento vaso retinica centrale, circumcapilară Telangiectatica microangiopatia e edema delle fibre nervose visive. Tuttavia, il 20% dei pazienti normale parte della insorgenza disco ottico in fase acuta. [2]

Fibre del nervo ottico degenera nel tempo e entra così la fase cronica della malattia. Dopo sei mesi, in molti casi appare atrofia del nervo ottico, che è la caratteristica principale della neuropatia ottica di Leber. se il paziente presenta al medico fasi successive di atrofia ottica, la diagnosi sarà molto più difficile, perché avete escluso altre cause di atrofia ottica, la diagnosi differenziale non è un processo facile in questo caso. i casi senza storia familiare di malattia è obbligatoria per eseguire test genetici diagnostici molecolari. Progonosticul per quanto riguarda il paziente dipende dal tipo di mutazione genetica presente nell'individuo, perché i pazienti con la mutazione G11778A mostrano prognosi peggiore. pazienti T14484C mutazione hanno una migliore prognosi e possono miglioramento dell'acuità visiva quando la malattia inizia prima dell'età di 20 anni. Leber neuropatia ottica è in primo luogo una grave malattia, la maggior parte dei pazienti mostrano alcun miglioramento dell'acuità visiva nel corso del tempo e in generale progredire alla cecità. [4]

Segni e sintomi associati

Una minoranza dei casi di neuropatia ottica di Leber, specialmente le donne con mutazione G11778A presenta alcuni sintomi caratteristici e test di imaging simili a quelli della sclerosi multipla. La prevalenza di questa ottica neuropatie con sintomi della sclerosi multipla è molto più alto del previsto, come nella fisiopatologia di questa malattia potrebbe essere coinvolto mitocondriale anormalità del sistema immunitario che porta a reazioni autoimmuni che causano alcuni sintomi della sclerosi multipla. casi neuropatia ottica di Leber che non mostrano sintomi della sclerosi multipla marcatori associati di autoimmunità, poiché nelle loro anticorpi sierici sono stati trovati tubulina, una proteina del nervo ottico. Numero di pazienti anticorpi era molto più alto rispetto al numero di anticorpi nel siero di popolazione generale in buona salute. Tuttavia genotipi ruolo nella codifica per il complesso maggiore di istocompatibilità di classe I e II non hanno alcun ruolo nella Leber neuropatia ottica Patogenesi quindi ipotesi autoimmune non è ancora stata dimostrata. [5]

Sintomi diminuzione dell'acuità visiva e colore diminuzione della capacità percezione associati sono: tremore posturale, neuropatia periferica, miopatia aspecifica movimento anormalità e aritmie cardiache.

Inoltre ottica sindromi di neuropatia di Leber sono caratterizzati da sintomi aggiuntivi come distonia spastica, atassia, e encefalopatia con esordio giovanile. Questi sintomi si verificano a causa dell'esistenza di ulteriori mutazioni: A11696G, T14596A, T4160C e G14459A. [2]

I fattori di rischio

Ci sono alcuni fattori di rischio per lo sviluppo di malattie più rapidamente e l'insorgenza di cecità. Essi sono:
1. La presenza di marcatori genetici: un semplice test viene eseguito utilizzando cellule della pelle può, nei follicoli piliferi e sangue per evidenziare il tipo di mitocondri che presenta a livello delle singole cellule. se l'individuo ha una storia familiare di cecità improvvisa insorgenza, indipendentemente dall'età in cui si è manifestato hanno fatto un albero genealogico e calcolato a rischio in funzione dei geni che tengono persona interessata.
2. genotipo. Ci sono diverse aree di mitocondri possono essere colpiti. L'area dei mitocondri in cui la mutazione genetica specifica trovata è contrassegnato da una serie di malattie. Tipo mutazione mitocondriale è associato ad una prognosi a causa certa mutazione hanno una prognosi migliore è associata con la probabilità di recuperare una parte di acuità visiva, mentre altri hanno una prognosi sfavorevole. 80% dei casi hanno mutazioni 11778, 3460 e 14484.
3. Il sesso maschile è associato alla presenza di diversi casi di malattia con una prognosi sfavorevole. Il rischio maggiore è per gli adulti tra i 25 ei 45 anni.
4. Homoplasmia. Tra coloro che hanno mutazioni genetiche colpiti mitocondri del DNA mitocondriale, alcuni individui hanno una percentuale inferiore di mitocondri colpiti rispetto ai mitocondri di normale numero del numero mitocondriale anormale è generalmente espressa in percentuale. Ad esempio, se il 92% dei mitocondri e dei mitocondri colpite 8% dell'individuo normale è eteroplasmica. dove tutti i mitocondri sono colpiti homoplasmie solo.
5. tossico inalato, ingerito o assorbito attraverso la pelle e può causare cecità, alterazioni neurologiche, e si suggerisce che la maggioranza delle persone che sviluppano la malattia associata con la cecità sono più sensibili all'azione di queste sostanze, se esposto ad una particolare tossina con effetti più devastante con una popolazione non-sensibili. Ciò che ulteriori studi sono necessari per sostenere questa ipotesi. sostanze tossiche coinvolte nel cecità insorgenza sono: fumo di sigaretta, alcool, alcuni antibiotici (tetracicline, minociclina, streptomicina, eritromicina, cloramfenicolo, etambutolo e linezolid), farmaci antitumorali, farmaci antivirali usati nel trattamento dell'AIDS, antimalarici, farmaci antiaritmici specifici, certa antipertensivi, farmaci antiepilettici, cianogenii che si trovano in alcuni alimenti (piselli, fagioli, noci e albicocche), vapori dalle vernici e diluenti (tintura, benzene, toluene), neurotrasmettitori rilasciati durante periodi di stress intenso (adrenalina e catecolamine) testosterone e ossidanti chimici. [4], [3]

Possibili fattori protettivi

Purtroppo non esiste un trattamento specifico per la neuropatia ottica ereditaria di Leber, anche se alcuni studi che dimostrano che il trattamento può essere avviato presso la sufficienza esordio nel mantenere la visione in alcuni casi. E 'molto importante evitare sostanze tossiche e l'uso degli antiossidanti nel trattamento anche se non c'era una chiara studi sugli effetti benefici a lungo termine.

Gli uomini sono più colpiti da neuropatia ottica di Leber rispetto alle donne è quindi ipotizza che ci sono alcuni fattori ormonali protettori. marcatori del cromosoma X possono influenzare l'insorgenza della malattia, quando monovolume. E 'possibile che i recettori degli ormoni sessuali, come i recettori degli androgeni svolgono un ruolo importante. DNA mitocondriale Halogrupul svolgere un ruolo nella penetranza di alcune mutazioni nei cromosomi ma gli studi sono ancora in corso nella ricerca di un cromosoma o mitocondriale fattore genetico protettivo.

ormoni femminili, in particolare gli estrogeni svolge un ruolo nella protezione delle femmine portatrici della mutazione, in alcuni casi di arresto l'esordio quindi il numero di femmine portatrici è molto più alto il numero dei vettori di sesso maschile. L'ipotesi è confermata dal fatto che v'è una maggiore incidenza nelle donne in postmenopausa titolo quando gli ormoni femminili diminuiscono. Gli studi clinici di estrogeni e di altre sostanze hanno suggerito che la terapia sostitutiva con estrogeni per le donne in post-menopausa che trasportano la mutazione per la neuropatia ottica di Leber è un trattamento efficace in termini di fermare l'insorgenza della malattia, ma lo studio di popolazione gruppo era piuttosto piccola . Attualmente si aspetta nuovi studi in questa direzione. [3], [2], [4]

diagnosi

Deve essere accuratamente distinguere la diagnosi di neuropatia ottica di Leber e altre forme di neuropatia non ereditaria.
La storia e la storia sono molto importanti. Gli individui con beneficio medico troppo dalla diminuzione graduale e progressivo dell'acuità visiva, seguiti da un solo lato e indolore lentamente e l'effetto del secondo occhio. L'età in cui la variabile diagnosi è generalmente in 2-4 decenni di vita. Gli uomini sono più colpiti rispetto alle donne. I pazienti possono scoprire accidentalmente la perdita della vista, coprendo una bulbi oculari casuali o soddisfare determinati difficoltà nello svolgimento delle attività quotidiane. Alcuni pazienti possono comunicare solo riduzione dell'acuità visiva a seguito della destinazione del secondo occhio, e la presentazione al medico in seguito. È associata alla percezione del colore diminuita. I pazienti con neuropatia ottica di Leber possono anche perzenta e danni neurologici e / o di cuore percum distonia, tremore, intorpidimento degli arti, intorpidimento, debolezza muscolare e aritmie. [2]

Una storia di trauma persistente mal di testa, carenze nutrizionali, abuso di alcool, malattia demielinizzante in famiglia, cancro, malattie pneumopatia infiltrativa trasmessa sessualmente recente viaggio e l'esposizione a sostanze tossiche può aiutare a identificare altre cause non neuropatia ottica ereditaria . A causa Neuropatia ottica ereditaria di Leber, molti pazienti hanno una storia familiare di danno al partito madre o parenti materni.

L'acuità visiva può essere leggermente ridotta nelle fasi iniziali della malattia, ma il paziente può progredire fino a incapacità di contare quante dita l'esaminatore sollevata dinanzi ad esso. Il difetto pupillare può essere associato con l'attività della malattia è asimmetrico quando un occhio è più colpite rispetto all'altro. Prova colore ha mostrato la diminuzione della capacità del paziente di distinguere tra il rosso e il verde. Motilità del bulbi oculari non è generalmente intatto esame del campo visivo mostra i cambiamenti nella visione periferica, che non risente. Tuttavia, molti pazienti con problemi di vista centrale, con evidenziazione di uno scotoma centrale nel test sul campo visivo. Nei pazienti che presentano sintomi di unilaterale test, visivo, e le modifiche possono essere subclinica per l'altro occhio che rimane sintomi. E anomalie elettroretinogramma in questi pazienti. [5]

Fondoscopia mostra un campo di vista del iperemica essere sia normale all'edema nervo ottico e ragno in tutto papilla. arteriole della retina irrigidiscono e diventano tortuoso. Il nervo ottico è influenzato da atrofia, non infiammazione, diagnosi differenziale tra atrofia e infiammazione è fatta da fluorangiografia.
Leber neuropatia ottica sospetto clinico sorge immediatamente quando ci sono casi in famiglia. Se non c'è una storia familiare, l'aspetto del fondo oculare e sul campo i risultati dei test visivi possono indurre sospetti ma la diagnosi è confermata solo da test genetici.
Nell'ultima fase della malattia atrofia del nervo ottico si osserva, che diventa pallido e sottile. quando ha raggiunto questo punto già non può più distinguere tra Leber neuropatia ottica e altre neuropatie, test genetici è obbligatoria individuo sospetto. [3]

Le procedure diagnostiche

fluorangiografia può essere eseguita per evidenziare l'edema del nervo ottico. Leber neuropatia ottica se non rilevata una dispersione di contrasto lungo i bordi di fibre nervose, come dovrebbe verificarsi se il gonfiore sarebbe stato infiammatorio.

tomografia a coerenza ottica del nervo ottico viene utilizzato per evidenziare atrofia in fase avanzata.
a seconda della storia, cliniche prove d'esame e di imaging per escludere alcuni casi di neuropatia ottica ma per una diagnosi differenziale destra verranno prese test di laboratorio per la determinazione di folato nel siero, il dosaggio di vitamina B12 nel siero anticorpi titolo anticorpale alla malattia di Lyme e di effettuare test tubercolina.
Eseguire si raccomanda la risonanza magnetica quando il sospetto di una malattia demielinizzante o di un tumore o di danni traumatici al compressore. Pazienti con neuropatia ottica di Leber presentata l'incremento dell'intensità di segnale T2 dal chiasma nervo ottico ei tratti ottici.
Il resto della neuropatia ottica è escluso dai test genetici per oltre il 90% dei pazienti con neuropatia ottica, Leber porta uno dei 3 principali cambiamenti specifici per questa malattia. Identificare il tipo di mutazione può aiutare a determinare la prognosi. [5]

trattamento

Non v'è ancora alcun trattamento per la neuropatia ottica ereditaria di Leber, ma i risultati di studi clinici che hanno utilizzato alcune sostanze hanno migliorato la prognosi di alcuni pazienti. La maggior parte sono ancora in studi sperimentali. Non iniziare qualsiasi tipo di trattamento, senza preventiva discussione con il medico, perché i farmaci utilizzati negli studi clinici può essere utile per alcuni pazienti, ma possono causare gravi effetti collaterali in altri pazienti. Quel che è certo è che il fumo e il consumo di alcol sono associati ad una prognosi peggiore in termini di malattia per cui è bene che essi sono completamente evitato dai pazienti. Quello che segue è la corrente sulle ultime ricerche nel trattamento della neuropatia ottica di Leber.

Essi hanno condotto studi clinici con l'uso di una sostanza chiamata idebenone che ha mostrato moderatamente efficace nel migliorare la prognosi in circa la metà del tempo, possibilità di recupero parziale, con gli individui nei quali il trattamento è stato continuo ed è stato avviato subito dopo l'insorgenza della malattia. E ubichinone, un derivato del coenzima Q10 è stato trovato efficace, in alcuni casi, fermare la progressione della malattia non è nota, ma non ci sono dose efficace.

Gli antiossidanti riducono stress ossidativo cellulare causato dai radicali liberi rilasciati quando le cellule vengono distrutte a causa di varie tossine chimiche. Gli antiossidanti aumentano la stabilità della cellula e di essere rappresentati da vitamine e di erbe estratto di vitamina E, coenzima Q, vitamina C, vitamina A, Gingko biloba e curcuma. Gli antiossidanti sono parte integrante del corpo e può essere utilizzato nel trattamento di ottica di Leber miopatia mitocondriale perché riducono lo stress ossidativo e aiuta a preservare mitocondri normali. Un antiossidante derivato dalla vitamina E è stato testato in studi clinici con alcuni risultati molto buoni.
Si ritiene che ci sia alcuni agenti barriera del nervo ottico, uno dei quali è Brimonidine.

Ha continuato gli studi in terapia genica e terapia con cellule staminali per la rigenerazione del nervo ottico.

La terapia con ossigeno iperbarico è un trattamento efficace. Non più fare ricerca in questo senso. Questo tipo di terapia è stato suggerito al fine di aumentare il livello di ossigeno a indebolire le cellule risultati molto migliori sono stati ottenuti utilizzando antiossidanti. [2] [3-] [4]

Monitoraggio e la prognosi

Leber pazienti congenita amaurosi saranno seguite da test regolari di acuità visiva e campo visivo. La consulenza genetica è raccomandata per gli individui affetti e familiari di qualche nativo. pazienti di sesso maschile dovrebbero essere assicurati dal genetista che non possono trasmettere la malattia ai sopravvissuti, la malattia è trasmesso solo da madre a figlio. La madre di un individuo colpito è il portatore della mutazione del DNA mitocondriale, ma non può non avere sintomi, ma può trasmettere i portatori della mutazione asintomatici e nelle gravidanze future. I pazienti con heteroplasmie invierà un piccolo numero di mitocondri mutazione, il rischio di malattie nella prole è più bassa. Mutazioni de novo sono rari, ma ci sono persone che i parenti della madre non ha una storia di perdita della vista.

Progonsticul è impostato in base al tipo di mutazione portano individuale. Il T14484C mutazione hanno una maggiore probabilità di miglioramento della acuità visiva, ma la maggior parte le persone con neuropatia ottica di Leber si soffre di progressiva diminuzione dell'acuità visiva, mentre per raggiungere alla cecità. Il tempo impiegato per raggiungere cecità varia da individuo a individuo, ma la perdita non completa della percezione della luce, la persona affetta era nell'ultima fase generalmente in grado di distinguere tra luce e buio. I pazienti con neuropatia ottica di Leber ha anche una prognosi peggiore a causa di morbilità e mortalità associata a malattie neurologiche e cardiovascolari. [2], [5], [1]

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